Speuren naar virussen

Aanhoudende hoest, slijm opgeven, een beetje koortsig. Zou het een longontsteking zijn? Acute bronchitis? Wie in Nederland met dit soort klachten naar de huisarts gaat, komt meestal niet met antibiotica thuis. Dat is terecht, want lang niet alle infecties aan de lage luchtwegen worden veroorzaakt door bacteriën. Vaak is een virus de boosdoener, net als bij verkoudheid of keelpijn. En antibiotica werken nu eenmaal alleen tegen bacteriële infecties; op virussen hebben ze geen enkel effect.

„In andere landen gaat het vaak anders”, vertelt prof. dr. Herman Goossens, verbonden aan het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en hoogleraar in de medische microbiologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). „Vooral in Zuid- en Oost-Europa ligt het antibioticagebruik veel hoger. Als gevolg daarvan zijn in zulke landen veel meer ziekteverwekkers resistent tegen antibiotica; ze reageren er niet meer op. Een voorbeeld: in Nederland is minder dan 2 procent van de pneumokokken in de huisartsenpraktijk resistent tegen penicilline. In Spanje is dat zo’n 40 tot 50 procent. Daar kun je antibiotica zo bij de apotheek halen - een derde wordt zonder recept verstrekt. Dat is in Nederland ondenkbaar.”

Een hoog antibioticagebruik is geen vaststaand gegeven, maar gevolg van beleid en cultuur, blijkt uit Goossens’ verhaal over België. „Bij ons was het antibioticagebruik tot 2000 te vergelijken met dat in Zuid-Europa. De overheid is toen begonnen met campagnes tegen overmatig voorschrijven. Sindsdien daalt het antibioticagebruik jaarlijks met 8 procent.”

Meer kennis over de manier waarop huisartsen lageluchtweginfecties behandelen is erg welkom. Daarom ging dit voorjaar het vijfjarige Europese onderzoeksproject Grace van start. Goossens is coördinator. Grace is een Engelse afkorting die staat voor genomics in de strijd tegen antibioticaresistentie bij lageluchtweginfecties die niet in ziekenhuizen en andere instellingen worden opgedaan.

„Het onderzoeksverband bestaat uit dertien netwerken van zo’n tien tot twintig huisartsen, verspreid over elf Europese landen”, vertelt Goossens. „Alle benodigde gegevens kunnen via het web ingevoerd worden. Het project is uniek, want het is het eerste eerstelijnsonderzoeksnetwerk in Europa. De Europese Commissie is ook erg enthousiast. Als de infrastructuur met de bijbehorende informatie- en communicatietechnologie eenmaal is aangelegd, zijn er namelijk nog veel meer onderzoekstoepassingen mogelijk.”

Pil of advies

Binnen Grace zullen veel verschillende aspecten van lageluchtweginfecties onderzocht worden. Welke behandeling geeft de huisarts aan een patiënt met een lageluchtweginfectie? Hoe ervaart de patiënt het consult? En wat verwacht hij eigenlijk: een pil of een advies? Er zijn vragenlijsten en de patiënten houden een dagboek bij. Eén onderdeel van de studie, uitgevoerd in Oxford, is gericht op genetische risicofactoren voor het optreden van complicaties. In het Karolinska-instituut in Stockholm wordt onderzoek gedaan naar de rol van pneumokokken.

„Verder zoeken we naar oorzaken en risicofactoren, en een aantal gezondheidseconomen kijkt naar de behandelingskosten. In het LUMC wordt gezocht naar onbekende virussen die lageluchtweginfecties veroorzaken”, aldus Goossens.

Uit onderzoek is volgens viroloog prof. dr. Willy Spaan van de afdeling medische microbiologie van het LUMC gebleken dat bij ongeveer de helft van de lageluchtweginfecties die in het dagelijks leven worden opgelopen, geen ziekteverwekker aantoonbaar is. „Dat kan komen doordat de diagnostische technieken tekortschieten, maar wellicht ook doordat het om een onbekende ziekteverwekker, bijvoorbeeld een virus, gaat. Het onderzoek naar de rol van nog onbekende virussen bij lageluchtweginfecties is sinds de ontdekking van SARS sterk gestimuleerd. Zo is het H(ong)K(ong)-coronavirus ontdekt, en in Amsterdam vond men bij jonge kinderen het coronavirus NL63. Ze bestonden waarschijnlijk al heel lang, ze waren alleen nog nooit geïdentificeerd.”

Spaan en zijn collega dr. Alexander Gorbalenya hopen met nieuwe technieken virussen te vinden bij patiënten met onbekende ziekteverwekkers. „Die virussen kunnen we dan misschien toevoegen aan de standaarddiagnostiek, zodat we minder antibiotica hoeven voor te schrijven. Bovendien kun je voor nieuwe virussen wellicht antivirale therapie ontwikkelen, of vaccins.”

Stamboom

Zoeken wordt veel makkelijker als je weet waarnáár je zoekt. Bio-informaticus en viroloog Gorbalenya is gespecialiseerd in het aantonen van relaties tussen de erfelijke eigenschappen van verschillende virussen. Op grond van die verbanden zet hij met behulp van de computer een soort stamboom in elkaar, waaraan is te zien welke virussen met elkaar verwant zijn. Bij de mens zijn in totaal ongeveer achttien families van virussen bekend.

Spaan: „Uit ons eigen onderzoek is gebleken dat drie van die grote virusfamilies onderling ook weer genetisch verwant zijn. Deze verwantschap op nog fundamenteler niveau noemen we een orde, en wij hebben ’onze’ orde die der nidovirussen genoemd. De coronavirussen vallen eronder, maar ook de zogenoemde arteri- en ronivirussen. Er zitten nog flink wat gaten in deze orde, en we vermoeden dus dat er nog veel meer nidovirussen te ontdekken zijn. Daar kunnen we nu gerichter naar zoeken.”

De groep van Gorbalenya maakt daarbij gebruik van ’vingerafdrukken’: bepaalde stukjes erfelijk materiaal die bij alle familieleden (vrijwel) identiek zijn. „Het achterhalen van die vingerafdruk voor de drie families en het op basis hiervan ontwikkelen van een virus discovery assay (een test om te bepalen welke virussen in een materiaal zitten - red.) die gevoelig en specifiek is, heeft jaren werk gekost”, zegt Spaan. „Maar met resultaat: we hebben onze methode getest op materiaal dat we kregen aangeleverd zonder te weten welke virussen hierin aantoonbaar waren. We konden ze inderdaad identificeren.”

Het kost allemaal jaren. Spaan: „Het ophelderen van de erfelijke structuur van de virussen is relatief eenvoudig en snel. Maar vervolgens moet je met ingewikkelde software naar overeenkomsten tussen de verschillende virussen zoeken en op basis daarvan tests ontwikkelen. Dat laatste is een tijdrovende zaak.”

In het kader van Grace krijgen de onderzoekers sputum (opgehoest slijm) aangeleverd, waarin ze dan kunnen gaan zoeken naar onbekende virussen uit de nido-orde. In een later stadium zullen vergelijkbare tests worden ontwikkeld voor andere virusfamilies.

„Wat we met Grace onder andere hopen te bereiken, is een goed protocol voor het voorschrijven van antibiotica op basis van de symptomen. Want de verschillen in voorschrijfgedrag zitten ’m vaak in de interpretatie van klachten. Bij dezelfde symptomen denkt de ene huisarts aan een longontsteking, die vaak door bacteriën wordt veroorzaakt, en de andere aan bronchitis - die is meestal van virale oorsprong.”

Zal al dat werk binnen vijf jaar gedaan zijn? „Nee, dan hebben we wel weer nieuwe vragen en doelen, zoals moleculaire diagnostiek uitvoeren binnen de huisartsenpraktijk”, zegt Goossens. „We gaan er dan ook van uit dat Grace een blijvend ’virtueel’ onderzoeksinstituut wordt.”