14-04-2009 07:37
| gewijzigd 14-04-2009 07:40
| Huib de Vries
Op het nachtkastje staat de familiepot met melatonine. Na de nachtkus neemt zij drie tabletjes, hij een handjevol. Baat het niet, het schaadt ook niet. Of toch wel?
Synthetisch geproduceerde melatonine veroverde de wereld. Tientallen miljoenen Amerikanen slikken het middel als voedingssupplement. Ook in Nederland gaat het inmiddels massaal over de toonbank van de drogist.
Tabletten tot 0,1 milligram gelden niet als medicament en zijn in Nederland daarom vrij verkrijgbaar. In de Verenigde Staten zijn ook hogere doseringen overal te koop, zelfs bij de supermarkt.
Dr. Marcel Smits, neuroloog in Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, is niet gelukkig met deze praktijk. Ruim vijftien jaar houdt hij zich bezig met onderzoek naar de werking en het zinvol gebruik van melatonine.
In 2004 startte het Edese ziekenhuis onder zijn leiding een speciale polikliniek voor de behandeling van stoornissen die het gevolg zijn van een verkeerd ingestelde biologische klok. Alleen daarbij heeft toediening van melatonine zin.
Slechte slapers die waarschijnlijk een ‘klokafwijking’ hebben, kunnen op de poli terecht. Vooraf vullen ze op de website van de afdeling (slaapstoornissen.nl) een zelftest in. Met hun huisarts bespreken ze de uitslag. Als die in de richting van een verkeerd ingestelde biologische klok wijst, stuurt de huisarts door naar de melatoninepoli.
Voor het eerste gesprek sturen medewerkers van de afdeling de patiënt vijf salivettes (kauwwatjes) toe. ’s Avonds moet deze elk uur minstens een minuut op een watje kauwen. De volgende dag kan het onderzoeksmateriaal op de post.
Losse pols
Analisten van het Edese ziekenhuis stellen door laboratoriumonderzoek het melatoninegehalte in de serie met speeksel gevulde watjes vast. Aan de hand daarvan bepalen ze wanneer de pijnappelklier (epifyse) in de hersenen melatonine gaat aanmaken. Dit tijdstip, de Dim Light Melatonin Onset (DLMO), geeft niet alleen aan of behandeling met synthetische melatonine zinvol is, het zegt ook iets over het effect ervan.
Hoe later de DLMO, des te krachtiger is het resultaat van de behandeling met melatoninetabletten, mits ze op het juiste tijdstip worden ingenomen.
Dit verklaart meteen de weerstand van Smits tegen de vrije verkrijgbaarheid van melatonine en het uit de losse pols voorschrijven ervan door huisartsen. „We weten inmiddels dat het tijdstip van inname veel belangrijker is dan de dosis.”
Bij volwassenen met een verlate slaapfase is het slikken van melatonine het effectiefst wanneer het vijf uur voor het op gang komen van de eigen melatonineproductie wordt ingenomen. Bij kinderen is dat twee tot drie uur.
Door het toedienen van synthetische melatonine is het mogelijk de aanmaak van melatonine in de pijnappelklier naar voren halen. Staat de biologische klok te vroeg afgesteld, dan moet de melatonine tien uur na de DLMO worden ingenomen – midden in de nacht of vroeg in de ochtend. „Daarmee verschuif je het eigen melatonineritme naar achteren. Ruim 60 procent van onze volwassen patiënten reageert positief, bij kinderen is dat zelfs 80 procent.”
Onoordeelkundig
De Gelderse neuroloog signaleert op zijn poli een verontrustende toename van het aantal patiënten dat het middel onoordeelkundig krijgt voorgeschreven. „Veel goedwillende huisartsen zien melatonine als een slaapmiddel, terwijl het een klokmiddel is. Je kunt er pas wat mee als je zicht hebt op de eigen melatonineproductie van de patiënt.”
Veel patiënten nemen het middel op het verkeerde tijdstip in. Bij anderen is de dosering te laag of juist te hoog. Dat kan een averechts effect hebben: de biologische klok wordt in de verkeerde richting bijgesteld. „Komen deze mensen bij ons, dan moeten ze eigenlijk drie maanden wachten voordat wij iets zinnigs kunnen doen. Het duurt na het staken van de medicatie namelijk twaalf weken voordat het normale melatonineritme terug is. Omdat we deze tijdsduur voor de, vaak wanhopige, patiënten onmenselijk vinden, wringen we ons in allerlei bochten om hen toch te helpen.”
Tot nu toe heeft Ziekenhuis Gelderse Vallei het enige Nederlandse expertisecentrum voor melatonine. Een voordeel daarvan is dat Smits en zijn medewerkers een groot aantal patiënten zien: inmiddels zo’n 1500 per jaar.
Smits: „Dat is van belang voor het klinisch onderzoek dat we doen. Een aantal vragen is nog onbeantwoord. Bijvoorbeeld de vraag of je de behandeling met melatonine op een gegeven moment kunt stoppen omdat de biologische klok uit zichzelf goed blijft lopen.”
Individueel
Volgens de huidige wetenschappelijke literatuur ligt bij meer dan 10 procent van de mensen met een chronisch inslaapprobleem de oorzaak van het euvel in de biologische klok. Op grond van de door zijn poli verzamelde gegevens komt Smits tot een percentage van meer dan 30.
Het onderzoek naar de ideale dosering van melatonine gaat in Ede nog steeds door. De gewenste hoeveelheid is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en van de enzymsystemen die melatonine in het lichaam afbreken.
„Eigenlijk zou je de ideale dosis per persoon moeten vaststellen”, vindt Smits, „want de afbraak van melatonine is sterk individueel bepaald.”
Bij een aantal proefpersonen onderzoekt hij momenteel hoe snel de toegediende melatonine wordt afgebroken. Die afbraak wordt gereguleerd door het CYP1A2-gen. Het gehalte van dit eiwit meten de onderzoekers bij deze mensen in hetzelfde speeksel.
„In de loop van volgend jaar hopen we door meting van het CYP-eiwit te kunnen bepalen welke dosering melatonine een patiënt nodig heeft”, aldus Smits. „Dat zou een enorme verfijning van de medicatie geven. Nu begin ik standaard met een dosis tussen de 2,5 en de 5 milligram, afhankelijk van het gewicht van de betreffende persoon.”
Expertisecentra
Het geëxperimenteer van een groot aantal burgers met 0,1 milligramtabletjes onttrekt zich aan de waarneming van de Edese neuroloog. De tabletjes in deze dosering zijn vrij verkrijgbaar omdat de werking nihil zou zijn. Voor Smits is dat echter nog de vraag. Bovendien kan niemand controleren hoeveel tabletjes de consument slikt. „Ik ben niet gelukkig met deze praktijk, dat zal duidelijk zijn.”
Wel begrijpt hij dat slechte slapers alles proberen om van hun probleem af te komen. „Belangrijk is dat de oorzaak zo snel mogelijk wordt achterhaald. Bij stoornissen van de biologische klok heeft een regulier slaapmiddel weinig tot geen effect. Toch blijven mensen dat soms jarenlang slikken, in steeds hogere dosering.”
De komende jaren wil Smits elders in het land regionale expertisecentra oprichten. „We geven als team veel bijscholing in het land en publiceren in vakbladen, maar het effect daarvan is beperkt. Pas als een streek een eigen kenniscentrum heeft, raken huisartsen in de regio geïnteresseerd.”
slaapstoornissen.nl.
Alle dagen druk en moe
Het lichaam maakt melatonine aan in de pijnappelklier (epifyse) in de hersenen. Pas als de zon onder is, komt de productie goed op gang. De hoogste waarde wordt rond twee uur in de nacht bereikt. Pakweg zeven uur ’s ochtends ligt de melatoninespiegel weer op het basale niveau, onder meer door de opkomende zon. Onder invloed van licht dat op het netvlies valt, breekt melatonine af.
Is de biologische klok te laat afgesteld, dan loopt ook de melatonineproductie achter. Het gevolg is dat de dusbetreffende persoon laat inslaapt en ’s morgens niet uit bed kan komen. Bij een te vroeg afgestelde klok is het omgekeerde het geval. De stoornis van de biologische klok kan het gevolg zijn van een onregelmatige leefwijze, een gendefect of een beschadiging van de zenuwbanen tussen netvlies en pijnappelklier.
Toediening van kunstmatig verkregen melatonine is een effectief middel om de klok vooruit of terug te zetten. Mits goed toegepast: de juiste dosis op het juiste tijdstip. Een te vroege aanmaak van melatonine kan ook worden gecorrigeerd door verhoging van de lichtintensiteit. Een probate ‘therapie’ voor deze categorie, in het bijzonder geschikt voor workaholics, is lang doorwerken achter de computer.
Bij mensen met een verlate slaapfase is dat juist funest. Zij stellen door het licht van het beeldscherm de aanmaak van melatonine nog verder uit.
Ook patiënten met een whiplash of het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) kunnen baat hebben bij melatonine. Bij whiplashpatiënten met slaapproblemen is de biologische klok waarschijnlijk verstoord door een defect in de zenuwverbinding tussen pijnappelklier en netvlies als gevolg van het ongeval. CVS-patiënten vallen door hun extreme vermoeidheid al vroeg in slaap, maar gaan pas laat melatonine aanmaken.
Vier van de vijf volwassenen ADHD’ers hebben chronische slaapproblemen. Voor psychiater dr. Sandra Kooij, hoofd van het Programma ADHD bij volwassenen van ggz-instelling PsyQ Haaglanden, was dat reden om met collega Maaike van Veen gericht onderzoek te doen naar de oorzaak.
Uit de studie kwam naar voren dat het slaapprobleem bij hun doelgroep wordt veroorzaakt door het Delayed Sleep Phase Syndrome, ofwel een verlate slaapfase. „Ze vallen om elf uur keurig in slaap, maar worden al snel weer wakker omdat ze pas rond drie uur voldoende melatonine aanmaken. Het gevolg is dat ze ’s morgens willen uitslapen. Kan dat niet, dan komen ze elke dag uren slaap tekort.”
Een groot deel van de ADHD’ers blijkt dit probleem op te lossen door een daarbij passende baan te zoeken. Ze werken opvallend vaak in de horeca en andere sectoren met voornamelijk avond- of nachtdiensten. Een ernstig bezwaar daarvan is volgens Kooij dat onregelmatig werk veelal samengaat met onregelmatig en ongezond eten. „Dat geeft een verhoogde kans op welvaartsziekten als diabetes, hoge bloeddruk en kanker. Door vervolgonderzoek, in samenwerking met andere onderzoeksgroepen in binnen- en buitenland, willen we daar meer zicht op krijgen.”
De slecht slapende ADHD’ers die deelnamen aan het onderzoek krijgen nu op experimentele basis melatonine. „Gedurende twee weken geven we de patiënten ’s avonds om tien uur 3 miligram. Dat is een hoge dosis om in te slapen. De biologische klok proberen we gelijktijdig naar voren te verzetten door aan het eind van de middag 0,5 milligram melatonine te geven. Daarmee moeten ze langere tijd doorgaan. Deze therapie lijkt te werken.”
’s Morgens vroeg helpt fel licht –van bijvoorbeeld een bouwlamp met timer– de melatoninespiegel weer op tijd omlaag te brengen. Kooij: „Het effect van deze maatregelen willen we gecontroleerd onderzoeken. Belangrijk is wel dat de patiënten zich aan het bijgestelde ritme houden. Uitslapen in het weekend of dutjes overdag zijn uit den boze. Daarmee verval je weer in het oude patroon.”
kenniscentrumadhdbijvolwassenen.nl.
