Samen met zijn broer Warren Hamilton schreef Lewis al op jonge leeftijd fantasieverhalen, het genre waarmee hij later bekend zou worden. Lewis had een gelukkige jeugd, totdat zijn moeder overleed. Daarna -hij was nog maar tien jaar oud- moest hij naar een kostschool in Engeland.
Onder leiding van zijn privéleraar William T. Kirkpatrick bereidde hij zich voor op het examen waarmee hij een beurs voor de universiteit van Oxford verwierf. Zijn studie begon met een lange onderbreking doordat hij -vrijwillig- in militaire dienst ging om te helpen vechten in de Eerste Wereldoorlog. Na de oorlog studeerde hij cum laude af in de klassieke talen, de klassieke filosofie en de Engelse taal- en letterkunde. Daarna doceerde hij aan de universiteit van Oxford. Mede dank zij gesprekken met collega’s als J. R. R. Tolkien en Hugo Dyson keerde hij terug tot het christendom.
Bij het grote publiek werd hij bekend toen hij tijdens de Tweede Wereldoorlog een aantal filosofische en religieuze lezingen voor de BBC-radio gaf. Een aantal van die lezingen werd uitgegeven onder de titel ”Mere Christianity”.
In 1950 verscheen ”De leeuw, de heks en de kleerkast”, het eerste deel van de Kronieken van Narnia. In 1956 trad hij in het huwelijk met de Amerikaanse Joy Davidman, een voormalig communiste, die zich onder invloed van Lewis’ boeken ook tot het christendom had bekeerd. Zij was op dat moment al ziek en stierf vier jaar later. Lewis zelf overleed op 22 november 1963.